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Medicine, 5 décembre 2007


Deux compagnies progressent vers un traitement non-diététique pour traiter la maladie cœliaque.


Par Steven P. Galante

Éditeur



Les cœliaques rêvent souvent du jour où la médecine les délivrera de la diète sans gluten.

Des progrès dans le but de réaliser ce rêve sont, en fait, en train de se réaliser. La perspective d’avaler une pilule avant d’ingurgiter une assiette de pâtes à base de blé, demeure cependant un peu élognée.
Pilules
Deux compagnies aux États-Unis occupent le devant de la scène pour leurs efforts afin de développer un traitement non-diététique pour les cœliaques. Des recherches s'effectuent aussi en Europe.

Les deux compagnies américaines sont Alba Therapeutics Corp. de Baltimore et Alvine Pharmaceuticals Inc. de San Carlos, en Californie, juste au sud de San Francisco.

Alba et Alvine ont reçu, les deux, des fonds substantiels de firmes de capitaux de risque, qui sont des firmes d’investissement se spécialisant dans le démarrage de compagnies misant sur des idées non-prouvées.

Similitudes Superficielles

En apparence, l’approche des deux compagnies semble similaire. Les deux tentent de développer un médicament à prise orale. Les deux médicaments doivent tendre à empêcher les protéines contenues à l’intérieur du gluten d’amorcer une réaction auto-immune causant la maladie cœliaque.

Les similitudes s’arrêtent ici cependant. En fait Alba et Alvine empruntent des approches scientifiques totalement différentes dans leurs projets.

Aucune des deux compagnies, à ce point, n’est prête à dire qu’elle livrera un produit permettant aux cœliaques de consommer de façon sécuritaire une diète normale contenant du gluten.

”Nous n’avons pas l’intention de remplacer la diète sans gluten”, dit le Dr Blake Paterson, chef exécutif chez Alba. “Ce serait comme administrer du Lipitor à une personne (un médicament pour diminuer le cholestérol) et dire à celle-ci de manger du steak”.

Dr. Blake Paterson
Dr Blake Paterson

La vice-présidente à la recherche clinique et au développement chez Alvine, la Dr Revati Shreeniwas, dit que les produits de la compagnie “serviront éventuellement aux gens à digérer jusqu’à une certaine quantité de gluten”  qui pourrait être ingéré “par inadvertance dans le cadre d’une diète sans gluten”.

“Nous avons des produits à très haut potentiel pour leur habileté à digérer le gluten” dit le Dr Shreeniwas.

Cependant, note-t-elle, Alvine ne peut faire de publicité définitive au sujet de l’efficacité de ses produits, ou sur la façon dont ils doivent être utilisés, tant que les essais cliniques ne seront pas complétés et que la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis n’aura pas donné son approbation.

Alba déjà en Essais Clinique

Des deux compagnies, Alba est celle qui a parcouru le plus de chemin. Son produit est déjà dans la seconde phase du processus d’essais comportant trois phases. Alba pense demander à la FDA “en 2010 approximativement” la permission d’entamer la vente du médicament, dit le Dr Paterson.

L’approche d’Alba est basée sur le fait que chez les cœliaques quelque chose semble aller de travers avec le mécanisme régularisant l’espace entre les cellules qui composent la paroi de l’intestin grêle.

Ce qui semble aller mal, c’est que ces espaces intercellulaires, que l’on nomme jonctions serrées, s’ouvrent trop grand chez les cœliaques. Le résultat est que les jonctions serrées deviennent plus perméables, permettant à de grosses molécules comme les protéines de gluten de se faufiler entre les cellules et de pénétrer dans la paroi de l’intestin grêle.

Problèmes à l’Intérieur

Une fois à l’intérieur, les protéines stimulent le système immunitaire du corps. Chez les cœliaques, cette réponse immunitaire provoque une inflammation chronique et endommage les villosités, ces saillies en forme de doigt à la surface de la paroi de l’intestin grêle, qui absorbent les nutriments.

Avec le temps, ces dommages deviennent tellement sévères que les villosités ne peuvent plus absorber les nutriments de façon appropriée. C’est ce qui engendre plusieurs symptômes de la maladie cœliaque.

Alba a développé un composé, appelé AT-1001, capable d’empêcher les jonctions serrées de devenir trop perméables. Les protéines de gluten ne pouvant pénétrer dans la paroi intestinale, la réponse immunitaire n’est jamais amorcée.

Dr. Alessio Fasano
Dr. Alessio Fasano

L’AT-1001 est basé sur les travaux du Dr. Alessio Fasano, un chercheur de l’université du Maryland. Le Dr Fasano a découvert une protéine, qu’il a nommée zonulin, qui peut être utilisée pour régulariser les jonctions serrées.

Le Dr Fasano est co-fondateur avec le Dr Paterson de la compagnie Alba, et demeure l’un des conseillers médicaux.

Les Résultats Des Tests Sont Prometteurs

Les résultats initiaux des tests sont prometteurs. À travers quatre essais cliniques complétés jusqu’à maintenant chez des humains, l’AT-1001 a prouvé son innocuité et son efficacité, affirme le Dr Paterson.

Dans un test par exemple, les volontaires furent divisés en deux groupes. Un groupe reçu une dose d’AT-1000 et un autre reçu un placebo. Les deux groupes reçurent une dose de gluten. La réaction auto-immune fut bloquée dans le groupe ayant reçu l’AT-1001 mais pas dans le groupe ayant reçu un placebo, rapporte Alba.

Alba effectue actuellement des essais pour déterminer si le médicament est en mesure de maintenir les cœliaques en rémission alors qu’ils consomment une quantité limitée de gluten à raison de trois repas par jour sur une période de six semaines. (La quantité de gluten est de 900 milligrammes par repas, ce qui est moins que la quantité de gluten contenue dans un quart de tranche de pain).

La Rémission Comme But

Au début de 2008,  Alba veut aller plus loin afin de tester si le médicament peut maintenir les cœliaques en rémission. Pour ce test, elle recrutera deux groupes d’adultes ayant une maladie cœliaque active : un groupe de cœliaques nouvellement diagnostiqués et un groupe de cœliaques “récalcitrants” qui ne sont pas capables de suivre une diète sans gluten.

À ce point, dit le docteur Paterson, Alba conduira des essais cliniques du médicament sur des enfants, comportant les mesures de sécurité appropriées.

Après la “phase II” des essais, Alba amorcera une large “phase III” d’essais, qui est habituellement la phase finale avant de requérir l’approbation de la FDA.

Bien que la maladie cœliaque soit la première cible d’Alba, la science derrière l’AT-1001 possède un potentiel de traitement aussi bien pour d’autres maladies, dit le Dr Paterson. Par exemple la maladie de Crohn, le diabète de type 1, le syndrome du colon irritable et peut-être aussi l’autisme et l’arthrite rhumatoïde, dit-il.

L’approche d’Alvine

Pendant ce temps chez Alvine, les chercheurs travaillent sur une approche totalement différente face à la maladie cœliaque.

Alvine est en train de développer un traitement oral contenant deux sortes d’enzymes spécialisés et connus sous le nom de protéases. Ces enzymes fractionneraient les protéines de gluten dans l’estomac et dans la partie haute de l’intestin grêle.

L’idée est de rendre les protéines inoffensives avant qu’elles ne parviennent plus loin dans l’intestin grêle.

Le composé en développement chez Alvine devrait, en effet, fournir "deux assauts en un" contre le gluten.

Un des deux enzymes protéolytiques, appelé EP-B2, serait en mesure de fractionner les protéines complexes du gluten en de petits fragments moins toxiques. Le second enzyme nommé SC PEP, serait capable de détoxifier rapidement les oligopeptides résiduels, produits de la digestion de l’EP-B2, les rendant finalement essentiellement inoffensifs.

Une Médication Avant Repas?

En théorie, un cœliaque pourrait prendre un composé d’enzymes Alvine nommé ALV003 avant un repas pour le protéger contre tout gluten ingéré malencontreusement.

Sur la base des résultats des recherches conduites jusqu’à ce jour, dit le Dr Shreeniwas, la compagnie peut calculer “très précisément et quantitativement” combien de gluten, une dose d’ALV003 est en mesure de neutraliser.

“Il s’agit d’un segment où les besoins sont grands”, affirme le Dr Kirk Essenmacher, vice-président au marketing et au développement stratégique chez Alvine. “Il y a toute une gamme d’individus ayant des besoins médicaux et en attente d’une meilleure qualité de vie”.

Les Dr Shreeniwas et Essenmacher sont les deux membres de la nouvelle équipe administrative formée chez Alvine depuis juillet.

Essais Inscrits pour 2008

Initialement, Alvine espérait amorcer ses essais cliniques en 2007. Maintenant les essais débuteront en 2008, dit le Dr Shreeniwas.

La gamme complète d’essais prend habituellement au moins quatre ans et souvent plus. La FDA accepte généralement les demandes d’approbation seulement après que le médicament candidat a complété les essais avec succès.

Dans la communauté médicale, l’approche enzymatique est supportée par une large majorité. Par exemple, dans un numéro récent de la revue médicale : The New England Journal of Medecine, le Dr Peter H.R. Green, directeur du Centre de Recherches sur la Maladie Cœliaque à l’Université Colombia, New York, écrivait que la thérapie enzymatique semble, à l’heure actuelle, détenir le potentiel pour être “l’alternative la plus attrayante” à la diète sans gluten.

 Chaitan Khosla
Chaitan Khosla

Les travaux d’Alvine sont basés sur les découvertes effectuées par Chaitan S. Khosla, directeur d’études au département d’ingénierie chimique à l’université de Standford. Comme plusieurs personnes impliquées dans la communauté cœliaque, le Dr Khosla a un intérêt personnel dans l’aboutissement de ces recherches; en effet, à la fois son épouse et son fils sont cœliaques.

 

http://albatherapeutics.com/about-alba/pressroom.html#03082007

 

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